Главная Публикации Статьи за 2010 год

Безопасность и эффективность применения атазанавира в составе современных схем АРВТ

А. В. Кравченко

Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФГУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва Дальневосточный журнал инфекционной патологии, 2010.- № 17.- С.220-235.

Резюме

Данный обзор посвящен анализу международного опыта клинического применения атазанавира — современного антиретровирусного препарата из группы ингибиторов протеазы ВИЧ — в составе различных схем антиретровирусной терапии (АРВТ). Представлены данные клинических исследований об эффективности атазанавира у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии (АРВТ), и при неэффективности предшествующих схем терапии; рассмотрены различные аспекты безопасности и переносимости препарата; обсуждено потенциальное место атазанавира в современной практике ведения больных ВИЧ-инфекцией.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, атазанавир.

Введение

В декабре 1995 г. был зарегистрирован к применению первый препарат из группы ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП), и с этого времени антиретровирусную терапию (АРВТ) стали называть высокоактивной, поскольку у большинства больных ВИЧ-инфекцией проводимая терапия позволяла снизить уровень РНК ВИЧ в плазме крови до неопределяемых значений. Применение комбинированной терапии, включавшей, по крайней мере, три антиретровирусных препарата с различным механизмом действия, обеспечило значительный прорыв в лечении больных ВИЧ-инфекцией. Несмотря на невозможность полного излечения от ВИЧ-инфекции, результатом комбинированной АРВТ стало значительное сокращение показателей смертности, частоты возникновения тяжелых вторичных заболеваний и состояний (определяющих стадию СПИДа по критериям ВОЗ), улучшение самочувствия, повышение качества и удлинение продолжительности жизни пациентов. Кроме того, появляются данные о том, что в результате эффективной АРВТ (вследствие восстановления показателей системы иммунитета и снижения уровней маркеров воспалительного процесса) уменьшается риск развития и прогрессирования многих заболеваний, не относящихся к вторичным, например, сердечнососудистых заболеваний, патологии печени и почек []. Следует отметить, что все рекомендуемые в течение последних 5-7 лет к применению схемы АРВТ являются высокоактивными, поэтому большинство специалистов полагает, что термин антиретровирусная терапия (АРВТ) наиболее точно отражает современное состояние в терапии больных ВИЧ-инфекцией.

Применяемые в настоящее время схемы АРВТ вполне сопоставимы по эффективности. Согласно большинству существующих рекомендаций начинать АРВТ следует при количестве CD4+лимфоцитов менее 350 клеток/мкл, а у отдельных категорий больных — менее 500 клеток/мкл. Поскольку современные схемы АРВТ рекомендуют принимать пожизненно, то на первый план выходят вопросы безопасности и переносимости терапии, а также приверженности лечению и сохранения или повышения качества жизни пациентов. Совершенствование схем АРВТ в настоящее время направлено, прежде всего, на улучшение переносимости и возможность избежать развития таких нежелательных реакций как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечнососудистой и центральной нервной системы, гепатотоксичность, ожирение и липоатрофия, дислипидемия, инсулинорезистентность и сахарный диабет. Существенным фактором для повышения приверженности пациентов лечению является сокращение количества принимаемых таблеток и появление препаратов для приема 1 раз в сутки. В связи с этим с позиций безопасности и удобства применения среди современных препаратов из группы ИП ВИЧ особое внимание привлекает зарегистрированный для клинического применения в 2003 г. препарат атазанавир (Реатаз^®, Бристол-Майерс Сквибб), международный опыт использования которого в составе схем АРВТ представлен в данном обзоре.

Краткая фармакологическая характеристика атазанавира

Атазанавир — антиретровирусный препарат, активный против ВИЧ-1, относящийся к группе ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ. Протеаза ВИЧ представляет собой фермент, осуществляющий протеолитическое расщепление полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Подавление этого фермента нарушает образование белков вирусного капсида и созревание вируса, что приводит к формированию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки.

По антиретровирусной активности in vitro атазанавир превосходит другие ИП — ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир []. Следует отметить, что цитотоксические эффекты атазанавира in vitro отмечаются только при воздействии концентраций в 6500 — 23800 раз превышающих его терапевтический уровень [].

Исследования атазанавира в комбинации с другими противовирусными препаратами (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ — НИОТ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ — ННИОТ, другими ИП, ингибиторами слияния, а также препаратами для лечения вирусных гепатитов) не выявили ослабления его антиретровирусной активности и усиления токсичности в отношении клеток макроорганизма []. Для атазанавира также характерна низкая частота развития резистентности (около 2%), особый профиль резистентности (мутация I50L) и отсутствие в большинстве случаев перекрестной резистентности с другими ИП [].

Отличительными фармакокинетическими особенностями атазанавира являются высокая биодоступность и возможность однократного приема в сутки. Прием препарата вместе с легкой пищей улучшает биодоступность и уменьшает вариабельность концентраций атазанавира в сыворотке крови. В то же время значительное повышение рН желудочного содержимого, наблюдаемое при приеме Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы (ИПП), приводит к ухудшению абсорбции препарата и к значительному снижению показателей площади под фармакокинетической кривой (ПФК) и равновесной концентрации атазанавира в сыворотке крови (на 75%) []. В связи с этим атазанавир не рекомендуют назначать пациентам, получающим омепразол или другие ИПП или Н2-блокаторы [].

Равновесная концентрация препарата достигается примерно через 6 дней лечения. При приеме атазанавира совместно с низкими дозами (100 мг в сутки) ритонавира (так называемый «усиленный», или бустированный режим) отмечается повышение концентрации атазанавира в плазме крови. Атазанавир метаболизируется в печени изоферментом 3A4 цитохрома Р450 с образованием неактивных метаболитов, которые, в основном, выводятся из организма с желчью. Период полувыведения препарата составляет около 7 часов, что делает возможным применение атазанавира 1 раз в сутки. У пациентов, находящихся на гемодиализе, значения фармакокинетических параметров снижаются на 30-50% по сравнению с лицами без нарушения функции почек (атазанавир назначают исключительно в сочетании с 100 мг. ритонавира), а при умеренной или тяжелой печеночной недостаточности концентрация атазанавира в крови повышается (при 7-9 баллах по шкале Чайлда-Пью атазанавир назначают в дозе 300 мг/сутки) [].

Терапевтическая эффективность атазанавира у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Результаты применения атазанавира у пациентов, ранее не получавших АРВТ

У ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших АРВТ, было проведено достаточное количество клинических исследований; ниже представлено три рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) атазанавира («не усиленного» ритонавиром) в сравнении с нелфинавиром [, ] и эфавирензом [], которые назначались в дополнение к терапии двумя препаратами из группы НИОТ. Кроме того, у пациентов, ранее не получавших АРВТ, было проведено сравнительное исследование «не усиленного» атазанавира (в дозе 400 мг 1 раз в сутки без ритонавира) и атазанавира, «усиленного» ритонавиром (300 мг +100 мг 1 раз в сутки) [], а также 2 РКИ атазанавира, «усиленного» ритонавиром, в сравнении с лопинавиром/ритонавиром (исследование CASTLE) [] и в сравнении с фосампренавиром, также «усиленным» ритонавиром (исследование ALERT) []. Во всех перечисленных исследованиях в дополнение к ИП пациенты также получали комбинацию двух препаратов из группы НИОТ.

Основными критериями для включения пациентов в эти исследования были показатели РНК ВИЧ-1 >2000 копий/мл при уровне CD4+ лимфоцитов >100 клеток/мм3 (или >75 клеток/мм3 при отсутствии клинических проявлений СПИДа) или показатели РНК ВИЧ-1 >5000 копий/мл независимо от уровня CD4+лимфоцитов. Критериями оценки эффективности терапии были: снижение вирусной нагрузки по сравнению с исходной (log10 копий/мл), либо доля пациентов, у которых удалось добиться снижения РНК ВИЧ-1 <400 и <50 копий/мл на момент заключительной точки исследования (через 48, 72 или 96 недель лечения).

Основные результаты лечения атазанавиром и препаратами сравнения в перечисленных исследованиях у пациентов, ранее не получавших АРВТ, суммированы в таблице 1. Представленные в таблице 1 данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ, эффективность атазанавира, применяемого как без ритонавира, так и «усиленного» ритонавиром, является эквивалентной []. Кроме того, в сравнительных исследованиях с нелфинавиром атазанавир, принимаемый 1 раз в сутки без ритонавира, обеспечивал такую же эффективность терапии, как и применение нелфинавира 2-3 раза в сутки [, ]. В сравнительном исследовании с эфавирензом [] на момент завершения исследования в группе лечения атазанавиром было отмечено достоверно более выраженное повышение числа CD4+ лимфоцитов (176 против 160 клеток/мкл, р <0,001) в сравнении с пациентами, получавшими эфавиренз, однако это различие не достигло заранее определенного уровня клинической значимости (>50 клеток клеток/мкл). Следует отметить, что снижение вирусной нагрузки примерно на 2,5 log10 копий/мл было отмечено при терапии атазанавиром и препаратами сравнения уже через 12 [], 16 [] и 24 [] недели лечения, и затем поддерживалось на этом уровне до момента завершения исследований (48 недель). Доля пациентов, у которых через 48 недель терапии удалось добиться снижения вирусной нагрузки <400 копий/мл, составила 64-70% при приеме атазанавира без ритонавира и 53-64% при применении препаратов сравнения, а процент пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл составил в указанных группах 32-36% и 34-39%, соответственно [, ,] (таблица 1).

Интересны также данные о том, при более длительной терапии атазанавиром может происходить дальнейшее уменьшение вирусной нагрузки. Так, при продолжении терапии атазанавиром в течение дополнительных 24 недель у пациентов, завершивших 48-недельный курс лечения атазанавиром в рамках РКИ [], было отмечено увеличение доли пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл с 76% после 48 недель лечения атазанавиром до 83% после 72 недель терапии []. Пациенты, получавшие нелфинавир в течение 48 недель в рамках исходного РКИ [], в дальнейшем были также переведены на лечение атазанавиром. При этом после дополнительных 24 недель приема атазанавира было отмечено увеличение доли пациентов с РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл с 63% (после 48 недель терапии нелфинавиром) до 87% [].

В исследовании ACTION у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших АРВТ, сравнивали также эффективность режима терапии, включающего три НИОТ (абакавир/ламивудин/зидовудин), и режима, состоящего их двух НИОТ (ламивудина и зидовудина) в комбинации с атазанавиром []. По завершении 48 недель лечения доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в группе терапии абакавиром составила 62%, а в группе лечения атазанавиром — 59% (различия недостоверны) [].

В то же время в исследовании, сравнивавшем эффективность атазанавира без ритонавира и атазанавира, «усиленного» ритонавиром [], были отмечены более высокие показатели вирусологического ответа: уровень РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл был достигнут у 85 и 86% пациентов, соответственно, а уровень <50 копий/мл — у 70 и у 75% пациентов, соответственно.

Несмотря на то, что по результатам сравнительного исследования эффективность «не усиленного» и «усиленного» ритонавиром атазанавира у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших АРВТ, была эквивалентной [], в целом, показатели вирусологического ответа на терапию несколько выше были при использовании «усиленных» режимов лечения [, ]. Кроме того, за 96-недельный период наблюдения вирусологическая неэффективность схемы АРВТ была определена в 20 случаях при лечении «не усиленным» атазанавиром и только в 5 случаях при применении комбинации атазанавира с ритонавиром []. Следует отметить, что вероятность вирусологического ответа на терапию атазанавиром была выше у пациентов с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл [].

При сравнении «усиленных» ритонавиром режимов терапии атазанавиром и препаратами сравнения (лопинавиром и фосампренавиром) доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл в группе лечения атазанавиром составила 87% [], а с уровнем <50 копий/мл — 87-83% [, ], что достоверно не отличалось от показателей, отмеченных при терапии препаратами сравнения.

В исследовании CASTLE частота вирусологической неэффективности составила 6%, как в группе терапии атазанавиром, «усиленным» ритонавиром, так и в группе лечения лопинавиром/ритонавиром []. В данном исследовании также было показаИнтересны также данные о том, при более длительной терапии атазанавиром может происходить дальнейшее уменьшение вирусной нагрузки. Так, при продолжении терапии атазанавиром в течение дополнительных 24 недель у пациентов, завершивших 48-недельный курс лечения атазанавиром в рамках РКИ [], было отмечено увеличение доли пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл с 76% после 48 недель лечения атазанавиром до 83% после 72 недель терапии []. Пациенты, получавшие нелфинавир в течение 48 недель в рамках исходного РКИ [], в дальнейшем были также переведены на лечение атазанавиром. При этом после дополнительных 24 неделно, что вероятность достижения вирусологического ответа выше у пациентов с меньшей исходной вирусологической нагрузкой []. Так, в группах пациентов с исходными показателями РНК ВИЧ-1 <100 000; от 100 000 до <500 000 и >500 000 копий/мл при терапии атазанавиром, «усиленным» ритонавиром, вирусологический ответ был отмечен в 83%, 76% и 64% случаев, соответственно, а при лечении лопинавиром/ ритонавиром — в 80%, 74% и 61% случаев, соответственно [].

По данным исследования CASTLE эффективность терапии атазанавиром с ритонавиром не зависела от исходного уровня CD4+ лимфоцитов []. Частота вирусологического ответа при терапии атазанавиром с ритонавиром составила 78%, 76%, 75% и 80%, соответственно, в подгруппах пациентов с числом CD4+лимфоцитов <50; от 50 до <100; от 100 до <200 и >200 клеток/мм3. Однако в группе терапии лопинавиром/ритонавиром была отмечена меньшая частота вирусологического ответа при более низких значениях CD4+лимфоцитов: 63%, 69%, 78% и 80%, соответственно []. Кроме того, среди ВИЧ-инфицированных с исходными значениями CD4+ <100 клеток/мм3 и РНК ВИЧ-1 >100 000 копий/мл при лечении атазанавиром с ритонавиром снижения уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл удалось добиться у 72% пациентов, а при терапии лопинавиром/ритонавиром — только у 63% больных []. По завершении 96 недель лечения общая частота вирусологического ответа среди пациентов (ITT-анализ, учитывающий всех пациентов, включенных в исследование; пациенты, выбывшие из исследования, приравнивались к неудаче терапии) была достоверно выше в группе терапии атазанавиром с ритонавиром по сравнению с лопинавиром/ритонавиром (74% против 68%, p <0,05) []. Эти различия обусловлены, прежде всего, значительно меньшей частотой прекращения терапии (16% против 21%) в группе лечения атазанавиром, в то время как среди пациентов, полностью завершивших участие в исследовании, эффективность обоих режимов терапии была эквивалентной (ОТ-анализ; 89% и 88%, соответственно). Частота вирусологической неэффективности также была одинаковой и составила по 7% [].

В исследовании ALERT [] также не было выявлено достоверных различий в вирусологической и иммунологической эффективности атазанавира и фосампренавира, «усиленных» ритонавиром, которые назначали больным ВИЧ-инфекцией, ранее не получавшим АРВТ, в дополнение к двум НИОТ (тенофовиру и эмтрицитабину). Частота вирусологической неэффективности составила 6% и 8% в двух исследуемых группах, соответственно []. Таким образом, атазанавир (в дозе 400 мг 1 р./сут. без ритонавира или в сочетании с ритонавиром 300 мг + 100 мг 1 р./сут.) может применяться в качестве достойной альтернативы другим ИП (как «усиленным», так и «не усиленным» ритонавиром), НИОТ или ННИОТ (эфавирензу) в дополнение к комбинации двух НИОТ в качестве эффективной стартовой схемы терапии у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ.

Результаты применения атазанавира у пациентов с неэффективностью предшествующей АРВТ, включавшей другие ИП

Было выполнено два РКИ, изучавших возможность применения атазанавира у пациентов с вирусологической неэффективностью предшествующей АРВТ, включавшей другие препараты из группы ИП (таблица 2). В одном из них сравнивали эффективность атазанавира без ритонавира и лопинавира/ритонавира, которые назначали в дополнение к комбинации двух НИОТ []. В данном исследовании была продемонстрирована достоверно более высокая вирусологическая и иммунологическая эффективность режима терапии с лопинавиром/ритонавиром, в сравнении с «не усиленным» атазанавиром [16] (таблица 2). На основании результатов этого исследования «не усиленный» атазанавир не рекомендуют назначать больным ВИЧ-инфекцией с неэффективностью предшествующей АРВТ [].

Во втором РКИ пациенты с неэффективностью, по меньшей мере, двух предшествующих режимов АРВТ (включавших ИП) были распределены в три группы терапии: 1) атазанавир + ритонавир + тенофовир + НИОТ; 2) атазанавир + саквинавир + тенофовир + НИОТ и 3) лопинавир/ритонавир + тенофовир + НИОТ []. Оценку эффективности терапии в данном исследовании проводили после 48 [] и 96 недель лечения []. Данные о вирусологической и иммунологической эффективности указанных режимов терапии приведены в таблице 2.

На основании данных, представленных в таблице 2, можно сделать вывод об эквивалентной эффективности режимов терапии, включающих атазанавир (300 мг 1 р./сут.), «усиленный» ритонавиром (100 мг 1 р./сут.), и лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 р./сут.), в комбинации с тенофовиром (300 мг 1 р./сут.) и НИОТ у больных ВИЧ-инфекцией с неэффективностью предшествующих режимов АРВТ, содержащих ИП []. Эффективность режима терапии атазанавиром с саквинавиром была ниже, чем режимов лечения атазанавиром с ритонавиром и лопинавиром/ритонавиром [], поэтому в продолжении исследования до 96 недель принимали участие только пациенты двух последних групп лечения. Через 96 недель лечения в группах терапии атазанавиром с ритонавиром и лопинавиром/ритонавиром было отмечено стойкое снижение вирусной нагрузки на 2,29 и на 2,08 log10 копий/мл, соответственно []. Кроме того, доля пациентов, у которых удалось достичь показателей РНК ВИЧ-1 <400 и <50 копий/мл в группе терапии атазанавиром с ритонавиром составила 44% и 33%, соответственно, а в группе лечения лопинавиром/ритонавиром — 46% и 36%, соответственно. Прирост числа CD4+лимфоцитов в указанных группах был равен 160 и 142 клеток/мкл, соответственно [].

Вирусологический ответ на терапию атазанавиром с ритонавиром и лопинавиром/ритонавиром у пациентов с предшествующей неэффективностью других режимов АРВТ, содержащих ИП, в значительной степени зависел от числа исходных мутаций, обуславливающих резистентность ВИЧ к ИП. Так, при наличии менее 4-х исходных мутаций вирусологический ответ (доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл) был отмечен у 66% и у 70% пациентов в группах лечения «усиленным» атазанавиром и лопинавиром/ритонавиром, соответственно (p >0,05). При наличии >4 мутаций соответствующие показатели составили только 36% и 32%, соответственно [].

Таким образом, в составе комбинированных режимов АРВТ атазанавир, «усиленный» ритонавиром, по вирусологической и иммунологической эффективности не уступает лопинавиру/ритонавиру при лечении больных ВИЧ-инфекцией, у которых ранее была отмечена неэффективность различных схем АРВТ. Не рекомендуется назначать атазанавир, «не усиленный» ритонавиром, пациентам с предшествующей неэффективностью других режимов АРВТ.

Исследования возможности перевода пациентов, получающих эффективный режим АРВТ, включающий другие ИП, на терапию атазанавиром

У пациентов, получающих эффективные режимы АРВТ, включающие другие ИП, также может возникать вопрос о возможности перевода на более простые схемы АРВТ с применением атазанавира 1 раз в сутки. Для изучения такой возможности были проведены три исследования — SWAN [], SLOAT [] и ATAZIP []. Краткая характеристика сравниваемых режимов терапии и основные результаты этих исследований представлены в таблице 3. Критериями включения пациентов в указанные исследования было наличие стойкого подавления репликации ВИЧ (уровень РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл [, ] или <200 копий/мл [] на протяжении >3 [] или >6 [, ] предшествующих месяцев лечения). В исследование SWAN могли быть включены пациенты, получающие любой ИП, кроме атазанавира, как «усиленный», так и «не усиленный» ритонавиром [], а в исследованиях SLOAT и ATAZIP — только лопинавир/ритонавир [, ]. Из исследования SWAN исключались пациенты с неэффективностью предшествующей АРВТ с применением ИП, однако такие больные могли принимать участие в исследованиях SLOAT и ATAZIP. Основным критерием эффективности в исследованиях SWAN и SLOAT было сохранение неопределяемой вирусной нагрузки ВИЧ (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) [, ], а в исследовании ATAZIP — частота вирусологической неэффективности (РНК ВИЧ-1 >200 копий/мл в двух последовательных анализах с интервалом не менее 2 недель) в течение первых 48 недель исследования []. Результаты исследований показали, что перевод пациентов, имеющих стойкую супрессию ВИЧ в результате эффективной АРВТ, включающей другие ИП, на лечение атазанавиром (как «усиленным», так и «не усиленным» ритонавиром), не приводил к ухудшению показателей вирусологической и иммунологической эффективности терапии (таблица 3).

Следует отметить, что в исследованиях SLOAT [] и ATAZIP [] принимали участие пациенты с неэффективностью предшествующих режимов АРВТ, включавших ИП. Так, например, в исследовании SLOAT почти половина пациентов ранее получала ИП (кроме лопинавира/ритонавира и атазанавира), у 2/3 этих больных была отмечена вирусологическая неэффективность [], при этом при включении в исследование пациентов переводили на лечение как «усиленным» (n = 53), так и «не усиленным» (n = 49) атазанавиром.

В исследовании SLOAT эффективность атазанавира (+ ритонавир) была сопоставима с эффективностью лопинавира/ритонавира []. Частота вирусологической неэффективности составила 11,7% и 10,3%, соответственно. Среди пациентов, получавших атазанавир, вирусологическая неэффективность имела место в 5 случаях при лечении «не усиленным» препаратом и 7 случаев — при усилении ритонавиром. У больных вирусологическая неэффективность была отмечена в присутствии мутаций, обеспечивающих снижение чувствительности ВИЧ-1 к атазанавиру, и во всех случаях у пациентов имела место предшествующая неэффективность режимов терапии, включавших другие ИП [].

В исследовании ATAZIP у пациентов с высоким риском вирусологической неэффективности (документированная неэффективность предшествующей АРВТ с применением ИП или наличие >3 мутаций, вызывающих резистентность к ИП) частота вирусологической неэффективности в группе терапии атазанавиром с ритонавиром составила 11%, а в группе лечения лопинавиром/ритонавиром — 13% [].

В исследовании SWAN принимали участие только пациенты, не имевшие предшествующей неэффективности других режимов АРВТ, включавших ИП. Переключение пациентов с предыдущих режимов АРВТ на лечение атазанавиром (у >90% без ритонавира) обеспечило достоверное сокращение частоты вирусологической неэффективности (отношение рисков — ОР = 0,42; 95% ДИ от 0,22 до 0,79; p = 0,007) и увеличение времени до возникновения вирусологической неэффективности (ОР = 0,59; 95% ДИ от 0,40 до 0,87, p = 0,008) по сравнению с пациентами, продолжившими получать исходную схему терапии [].

Таким образом, результаты исследований SWAN, SLOAT и ATAZIP убедительно свидетельствуют о возможности замены эффективных режимов АРВТ с применением других ИП (в том числе лопинавира/ритонавира) на более простую и удобную схему лечения, включающую прием «не усиленного» или усиленного ринонавиром атазанавира 1 раз в сутки, без риска развития вирусологической неэффективности.

Безопасность и переносимость атазанавира у больных ВИЧ-инфекцией

На сегодняшний день в арсенале врачей имеется более двух десятков антиретровирусных препаратов 6 различных классов, что позволяет назначать больным ВИЧ-инфекцией разнообразные схемы комбинированной АРВТ, обладающие высокой вирусологической и иммунологической эффективностью. В связи с этим первостепенной задачей становится выбор оптимального режима лечения для обеспечения не только эффективной, но и максимально безопасной и хорошо переносимой терапии для каждого конкретного пациента с учетом его состояния и сопутствующей патологии. В современных условиях целью АРВТ является не только продление жизни больного ВИЧ-инфекцией, но и в сохранение ее качества на высоком уровне в течение многих лет терапии. Следовательно, лечение должно сопровождаться наименьшим риском развития нежелательных явлений (НЯ), как ранних, так и отдаленных, и не должно или почти не должно влиять на качество жизни пациента.

По данным различных исследований в настоящее время при проведении АРВТ НЯ 4-й степени тяжести, требующие обязательного изменения терапевтической тактики, регистрируют значительно чаще (11,4%), чем развитие СПИД-индикаторых заболеваний (5,6%) []. НЯ являются также основной причиной (58%) прерывания АРВТ, значительно опережая по частоте вирусологическую неэффективность терапии (14,1%) [].

Общая характеристика профиля НЯ атазанавира

Основная масса данных по безопасности и переносимости атазанавира у больных ВИЧ-инфекцией получена в исследованиях, в которых данный ИП применялся в комбинации с препаратами из группы НИОТ. По объединенным данным РКИ, в которых атазанавир принимали 1806 пациентов, наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями (НЯ) были тошнота (20%), желтуха (12%) и диарея (10%) []. Другие НЯ, которые наблюдали с частотой >1%, но <10%, включали иктеричность склер, липоатрофию, сыпь, рвоту, боль в животе, диспепсию, головную боль и повышенную утомляемость []. Согласно официальной информации по препарату, до 20% пациентов на фоне приема атазанавира отмечают появление сыпи различной степени выраженности [].

В большинстве случаев у пациентов имеет место макулопапулезная сыпь слабой степени выраженности, не требующая отмены препарата и самопроизвольно исчезающая в среднем через 1,3 недели []. В РКИ у пациентов, ранее не получавших АРВТ, развитие сыпи на фоне приема атазанавира отмечали в 5–7%, а на фоне лечения препаратами сравнения — в 1-10% случаев [, , ,]. При применении атазанавира, «усиленного» ритонавиром, появление высыпаний на коже отмечали в 3% случаев, а при терапии лопинавиром/ритонавиром — в 2% []. Менее чем у 1% пациентов терапия атазанавиром была прекращена из-за развития сыпи: у пациентов наблюдали нетипичные тяжелые поражения, например, синдром Стивенса-Джонсона, многоформную экссудативную эритему или токсикодермию [].

Наиболее частым лабораторным отклонением (регистрируют у 84% пациентов) при терапии атазанавиром, является повышение общего билирубина, за счет свободной его фракции (непрямого билирубина). Возникновение данного НЯ связано со способностью атазанавира подавлять активность фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1(УГТ-1А1) []. Таким образом, патогенез гипербилирубинемии при терапии атазанавиром сходен с таковым при синдроме Жильбера, и не имеет отношения к цитотоксическому поражению печени. Повышение уровня билирубина 3-4 степени выраженности было отмечено у 35% пациентов, получавших атазанавир [], однако при этом повышение уровня аминотрасфераз (АЛТ и АСТ) 3-4 степени имело место лишь у 4% и 3% пациентов, соответственно []. Среди других выраженных отклонений лабораторных показателей при приеме атазанавира выделяют повышение уровня креатинфосфокиназы (7% пациентов), снижение числа нейтрофилов (4%) и повышение уровня липазы (2%) [].

Атазанавир, применяемый без ритонавира, и препарат, «усиленный» ритонавиром, в целом, обладают сходным профилем безопасности и переносимости, однако частота развития желтухи и повышения содержания общего билирубина выше при сочетании атазанавира с ритонавиром []. Желтуха 2-4 степени выраженности была отмечена у 3% пациентов, получавших «усиленный» атазанавир, и менее чем у 1% пациентов, принимавших атазанавир без ритонавира [].

В сравнительных клинических исследованиях не выявлено достоверных различий в частоте прекращения терапии вследствие развития НЯ у больных ВИЧ-инфекцией при применении атазанавира или препаратов сравнения [, , , , , ,]. У пациентов, получавших атазанавир, чаще отмечали развитие желтухи или иктеричности склер (3-9% пациентов), тогда как при терапии препаратами сравнения (нелфинавиром, лопинавиром/ритонавиром, фосампрнавиром/ритонавиром и эфавирензом) данное НЯ не выявляли [, , , , , ,]. Повышение уровня билирубина более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы было зарегистрировано у 34% [] и у 49% [] пациентов, получавших «усиленный» ринонавиром атазанавир, и менее чем у 1% больных в группе терапии лопинавиром/ритонавиром.

Напротив, частота развития диареи при применении атазанавира в сочетании с ритонавиром и без него была ниже, чем при терапии другими ИП — нелфинавиром, лопинавиром/ритонавиром или фосампрнавиром/ ритонавиром [, , , , ,]. В частности, диарея 2-4 степени выраженности была отмечена всего у 3% [] и 5% [] пациентов, получавших атазанавир, в сравнении с 11% [] и 15% [] больных из группы терапии лопинавиром/ритонавиром. При лечении атазанавиром достоверно реже (p <0,05) по сравнению с эфавирензом наблюдали развитие сыпи и головокружение [].

Довольно часто (при заражении ВИЧ путем внутривенного введения психоактивных веществ до 90%) у больных имеет место сочетание ВИЧ-инфекции и хронических вирусных гепатитов В (ХГВ) и С (ХГС) []. В клинических исследованиях атазанавира не было выявлено различий в частоте повышения уровня билирубина у больных, страдающих и не страдающих хроническими гепатитами В или С []. У пациентов с сочетанной инфекцией (ВИЧ-инфекция + ХГВ или ХГС) частота развития клинических проявлений гепатита или повышения аминотрансфераз была одинаковой при терапии атазанавиром или препаратами сравнения []. Вместе с тем, в исследовании CASTLE у пациентов с сочетанной инфекцией (ВИЧ + ХГС или ХГВ) частота выраженного (2-4 степени) повышения уровня билирубина или развития желтухи была выше в группе лечения «усиленным» атазанавиром, чем при терапии лопинавиром/ритонавиром (15% против 0% и 3% против 0%, соответственно) []. Среди пациентов с ВИЧ-инфекцией и хроническими гепатитами В или С частота развития проявлений гепатотоксичности (повышение уровней АЛТ, АСТ и общего билирубина) 3-4 степени была выше в группе терапии «усиленным» атазанавиром, чем при лечении лопинавиром/ритонавиром (8% против 6%; 8% против 0% и 38% против 0%, соответственно) []. В то же время J.A. Pineda с соавт. в своем исследовании показали, что степень выраженности фиброзных изменений печени у пациентов с сочетанной инфекцией (ВИЧ + ХГВ и/или ХГС) не оказывает влияния на риск развития тяжелых нежелательных реакций при терапии атазанавиром [].

Среди более редких НЯ атазанавира следует помнить о возможном нарушении проводимости: удлинении интервала PR на ЭКГ и развитии атриовентрикулярной (AV) блокады (обычно I степени) у некоторых пациентов, получающих лечение данным препаратом []. В соответствии с результатами различных исследований частота бессимптомной AV-блокады у пациентов при терапии атазанавиром составляет 5,9%, лопинавиром/ритонавиром — 5,2%, нелфинавиром — 10,4%, а эфавирензом — 3,0% [].

Влияние атазанавира на метаболические параметры

К отдаленным НЯ, развивающимся спустя многие месяцы или даже годы от начала АРВТ, относят такие состояния как перераспределение жировой клетчатки или ее истончение (висцеральное ожирение и липоатрофия), а также метаболические нарушения (в частности, дислипидемию и инсулинорезистентность), повышающие риск развития сердечнососудистых заболеваний [, ]. В связи с этим при решении вопроса о выборе оптимального режима АРВТ врачу необходимо учитывать вероятность риска таких отдаленных последствий терапии.

Влияние атазанавира на перераспределение жировой клетчатки сходно с таковым других антиретровирусных препаратов, однако терапия атазанавиром не усиливает инсулинорезистентность и не повышает уровень глюкозы крови, а также приводит к более благоприятным изменениям липидного спектра крови в сравнении с другими ИП и эфавирензом. После 48 недель лечения у больных ВИЧ-инфекцией, принимавших атазанавир, отмечено менее значительное повышение или снижение уровней общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов по сравнению с больными, получавшими нелфинавир, лопинавир/ритонавир или эфавиренз (таблица 4).

В исследовании Murphy с соавт. [] у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ, исходные показатели общего холестерина в 79-83% случаев соответствовали рекомендуемому уровню (<200 мг/дл). После 48 недель АРВТ у 75% пациентов в группе терапии атазанавиром уровень общего холестерина оставался ниже 200 мг/дл, в то время как в группе лечения нелфинавиром доля таких пациентов сократилась до 49% [].

При сравнении влияния «не усиленного» и «усиленного» ритонавиром атазанавира на показатели липидного обмена было установлено, что повышение концентрации триглицеридов имеет место только при терапии «усиленным» препаратом. Кроме того, при назначении атазанавира с ритонавиром регистрируют более значительное повышение уровней общего холестерина и ЛПНП [].

Сравнение изменения показателей жирового обмена у больных ВИЧ-инфекцией при терапии «усиленным» атазанавиром и лопинавиром/ ритонавиром показало, что лечение атазанавиром сопровождается более благоприятными изменениями липидного профиля [, ] (таблица 4). В исследовании CASTLE доля пациентов, которым потребовалось назначение липидоснижающих препаратов, была достоверно ниже в группе терапии атазанавиром, чем при лечении лопинавиром/ритонавиром [].

В исследовании Johnson с соавт. [] доли пациентов с показателями общего холестерина и ЛПНП в пределах рекомендуемых уровней (<200 мг/дл и <130 мг/дл, соответственно) после 48 недель лечения атазанавиром составили 83% и 84%, соответственно, а после терапии лопинавиром/ритонавиром — 62% и 74%, соответственно []. Анализ, проведенный через 96 недель терапии, показал, что различия в динамике показателей липидного обмена у пациентов обеих групп, выявленные через 48 недель лечения, сохраняются и в более отдаленном периоде [].

В исследовании ALERT, сравнивавшем препараты фосампренавир и атазанавир, «усиленные» ритонавиром [], средние изменения показателей липидного спектра крови были, в целом, сходными в обеих группах терапии, хотя средний уровень триглицеридов после 48 недель лечения был ниже у пациентов, принимавших атазанавир (131 против 150 мг/дл) [].

Благоприятные эффекты атазанавира на показатели липидного профиля были подтверждены также результатами исследований, в которых ВИЧ-инфицированные пациенты, получавшие эффективные режимы АРТ, включающие другие ИП, были переведены на лечение атазанавиром [, , ,]. В частности, в исследованиях Gatell с соавт. [] и Soriano с соавт. [] было отмечено достоверное (p <0,001) снижение уровней общего холестерина и триглицеридов у пациентов, которые были переведены на атазанавир, по сравнению с больными, продолжавшими получать исходный режим терапии, включавший другие ИП. По данным крупного обсервационного исследования, включавшего 8100 пациентов, которым была начата терапия атазанавиром после неэффективности предшествующих режимов АРВТ, через 48 недель лечения средний процент изменения от исходных значений составил для общего холестерина −10,3% и −3,6%; для ЛПНП −6,0% и +2,8%; для ЛПВП +6,1% и +9,1% и для триглицеридов −27,1% и −19,1%, соответственно при терапии «не усиленным» и «усиленным» атазанавиром [].

Аналогичные данные были получены в исследовании Colafigli с соавт. []. При переводе 197 пациентов, ранее получавших другие режимы АРВТ, на лечение атазанавиром, было отмечено снижение уровня общего холестерина на 6,5% и триглицеридов на 8,6% (p <0,001 для обоих показателей). Данное исследование интересно тем, что в нем рассчитывали показатель сердечнососудистого риска, который после лечения атазанавиром снизился с 3,43% до 3,38% (p = 0,51), а при коррекции этого показателя в соответствии с возрастом пациентов его изменение на фоне терапии атазанавиром достигли уровня статистической значимости (снижение с 3,43 до 3,14%, p <0,001) [].

Дополнительно было выполнено специальное открытое рандомизированное исследование у больных ВИЧ-инфекцией со стойким вирусологическим ответом (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) и дислипидемией (уровень ЛПНП >130 мг/дл), которое продемонстрировало, что перевод таких больных на терапию атазанавиром приводит к улучшению показателей липидного спектра крови []. После 12 недель лечения атазанавиром в исследуемой группе было отмечено достоверно более выраженное снижение уровня общего холестерина (по сравнению с исходным), чем в контрольной группе больных, продолжавших прежний режим АРВТ (-15% против 1%; p<0,001) [].

Частота развития липодистрофии на фоне терапии атазанавиром достоверно не отличается от таковой при применении препаратов сравнения. У пациентов, ранее не получавших АРВТ, развитие липодистофии (по оценке исследователей) наблюдали у 4% в больных группе лечения атазанавиром и 2% — в группе терапии нелфинавиром []. У больных, ранее получавших другие режимы АРВТ, терапия «усиленным» атазанавиром приводила к развитию липодистофии в 5-6%, а лопинавиром/ритонавиром — в 1-4% случаев [, ].

В двух исследованиях у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ [, ], у части пациентов была проведена оценка распределения жировой клетчатки, основываясь на результатах компьютерной томографии (КТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (денситометрия, ДРА) [, ]. После 96 недель терапии как «усиленным», так и «не усиленным» атазанавиром McComsey с соавт. [] отметили достоверное (p <0,05), увеличение объема жировой ткани по сравнению с исходными значениями. Различий между этими двумя группами выявлено не было: увеличение объема висцерального жира и жировой клетчатки туловища составило 32 и 14%, соответственно, при приеме 400 мг атазанавира в сутки и 33% и 16%, соответственно, при приеме 300 мг атазанавира, «усиленного» 100 мг ритонавира, в сутки []. В указанных группах было выявлено уменьшение объема жировой ткани на конечностях (на 17% и на 9%, соответственно). Было отмечено, что наиболее значительнее изменения в распределении жировой клетчатки происходят в течение первых 48 недель лечения, в последующем выраженного увеличения объема жировой ткани не наблюдается, более того, часть накопленного за первый год терапии абдоминального жира может исчезать при последующем лечении []. Общее содержание жировой ткани в организме практически не изменилось за 96 недель лечения (-1% при применении «не усиленного» препарата и +4% при терапии атазанавиром с ритонавиром) []. По данным объективных исследований в группе больных, получавших атазанавир, усиленный ритонавиром, частота липоатрофии была ниже чем при применении «не усиленного» препарата (21% против 30 % после 48 недель терапии и 29% против 49% после 96 недель лечения; p <0,05) [].

Анализ результатов второго исследования показал отсутствие достоверных различий по объективным параметрам, определяющим накопление и перераспределение жировой клетки в организме, между группами пациентов, получавших атазанавир или эфавиренз на протяжении 48 недель [].

У больных ВИЧ-инфекцией с висцеральным ожирением (n = 201, окружность талии >90 см) после 48 недель терапии не было отмечено достоверных изменений соотношения объема жировой клетчатки на туловище и конечностях (0,02 против −0,02) в сравнении с исходными значениями, как при лечении «усиленным» атазанавиром, так и при продолжении исходного режима АРВТ (у 72% пациентов — лопинавир/ритонавир) [].

В этом же исследовании было отмечено достоверно (p <0,04) более выраженное уменьшение уровней общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов при лечении атазанавиром по сравнению с контрольной группой [].

Помимо дислипидемии у больных ВИЧ-инфекцией, получающих режимы АРВТ с ИП, имеет место еще один важный фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний — инсулинорезистентность. Развитие резистентности к инсулину наблюдают примерно у 30% пациентов, принимающих ИП, а явный сахарный диабет (СД) — в 4-8% случаев [, ]. Установлено, что частота развития СД у пациентов на фоне АРВТ в 4,1 раза превосходит таковую в общей популяции []. В исследованиях у здоровых добровольцев явления инсулинорезистентности были отмечены при приеме индинавира, лопинавира/ ритонавира и ритонавира [, ].

В то же время при исследованиях атазанавира, как у здоровых добровольцев [, ], так и у больных ВИЧ-инфекцией [] не было выявлено влияния данного препарата на углеводный обмен. После 48 недель терапии атазанавиром у пациентов не было зарегистрировано изменения уровня глюкозы плазмы натощак [, ] и инсулина [] в сравнении с исходными значениями. В небольшом исследовании, включавшем 21 пациента с явлениями инсулинорезистентности на фоне проводимой АРВТ, через 24 недели после замены применяемого ИП атазанавиром зарегистрировали достоверное (p = 0,021) улучшение толерантности к глюкозе (уменьшение уровня гликемии через 2 часа после приема пищи на 13 мг/дл в сравнении с исходным показателем) [].

Место атазанавира в современных схемах АРВТ

На основании представленных выше данных по опыту применения атазанавира в составе комбинированных режимов АРВТ можно заключить, что у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ, эффективность «не усиленного» атазанавира (в дозе 400 мг 1 раз в сутки) и атазанавира, «усиленного» ритонавиром (300 мг + 100 мг 1 раз в сутки), соответствует эффективности нелфинавира (1250 мг 2 раза в сутки или 750 мг 3 раза в сутки) и эфавиренза (600 мг 1 раз в сутки). Кроме того, «усиленный» атазанавир (300 мг + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки) по эффективности эквивалентен лопинавиру/ритонавиру (400/100 мг 2 раза в сутки) как у пациентов, ранее не получавших АРВТ, так и у больных с неэффективностью предшествующих схем терапии.

Кроме того, учитывая возможность назначения атазанавира 1 раз в сутки, низкий риск развития диареи на фоне приема данного препарата, отсутствие значительного влияния на углеводный обмен и более благоприятное воздействие его на липидный спектр крови в сравнении с другими ИП, следует помнить о возможности переключения пациентов, получающих эффективные режимы АРВТ (например, с лопинавиром/ритонавиром), на лечение атазанавиром, как «усиленным», так и «не усиленным» (в случае, если у пациента не было случаев предшествующей неэффективности АРВТ). Такая замена обеспечивает упрощение режима приема препаратов и при этом не приводит к увеличению риска неэффективности терапии и НЯ. Напротив, у пациентов, переведенных на лечение атазанавиром, отмечают более благоприятные изменения показателей липидного профиля по сравнению с больными, продолжающими исходный режим терапии.

К нежелательным явлениям, которые более часто регистрируют при приеме атазанавира, относят гипербилирубинемию (за счет повышения уровня несвязанного билирубина) и желтуху. Следует еще раз подчеркнуть, что эти реакции не связаны с цитотоксическим действием препарата на клетки печени, носят обратимый и транзиторный характер. Наличие у пациента сочетанной инфекции (ВИЧ + ХГВ и/или ХГС) не влияет на частоту развития и тяжесть этих НЯ. В соответствии с современными Американскими [, ] и Европейским [] руководствами по лечению ВИЧ-инфекции в качестве стартовой терапии рекомендуется комбинация двух НИОТ + ННИОТ или ИП, «усиленный» ритонавиром. Несомненно, добавление низкой дозы (100 мг) ритонавира обеспечивает увеличение концентрации основного ИП в плазме крови и его периода полувыведения, «усиливая» таким образом, режим терапии. Согласно Американским и Европейским рекомендациям [, , 48] атазанавир, «усиленный» ритонавиром, является одним из препаратов выбора для стартовой терапии. Атазанавир, «усиленный» ритонавиром, также рекомендован в качестве одного из возможных препаратов из группы ИП для лечения пациентов с неэффективностью предшествующих режимов АРВТ. Примечательно, что уникальный профиль резистентности атазанавира, отличный от других ИП, делает данный препарат привлекательным как для стартовой терапии (сохраняется возможность замены его на другие ИП при развитии резистентности), так и для применения у пациентов с неэффективностью предшествующей схемы АРВТ. Кроме того, хорошо известно, что применение АРВТ, в частности режимов, включающих ИП, может приводить к таким отдаленным последствиям как развитие дислипидемии, инсулинорезистентости и сахарного диабета и к повышению риска развития сердечнососудистой патологии [Ошибка: источник перекрестной ссылки не найден,].

Отсутствие неблагоприятного влияния атазанавира на липидный профиль и углеводный обмен позволяют предположить, что применение данного препарата в схемах АРВТ может способствовать уменьшению риска возникновения сердечнососудистой патологии у больных ВИЧ-инфекцией, однако для подтверждения данной гипотезы необходимо проведение долговременных клинических исследований.

Таким образом, благодаря своим уникальным характеристикам, атазанавир на сегодняшний день представляет собой один из наиболее перспективных ИП для применения в составе комбинированных режимов АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией.

Литература

1. Bartlett JG, Gallant JE. Medical Management of HIV infection 2009-2010. http://www.eurasiahealth.org/attaches/82168/MMHIV10_Final.pdf

2. Robinson BS, Riccardi KA, Gong Y, et al. BMS-232632, a highly potent human immunodeficiency virus protease inhibitor that can be used in combination with other available antiretroviral agents. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44 (8): 2093-9.

3. Colonno R, Rose R, McLaren C, et al. Identification of I50L as the signature atazanavir (ATV)-resistance mutation in treatment-naive HIV-1-infected patients receiving ATV-containing regimens. J Infect Dis. 2004. 15; 189 (10): 1802-10.

4. Farthing C, Khanlou H. Co-adminstration of atazanavir with proton-pump inhibitors and Н2-blockers. 7th ICDTHI, 14-18 Nov, 2004, Glasgow. Abstract P289.

5. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. Атазанавир. Типовая клинико-фармакологическая статья. http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a62ba62ba09ba60b

6. Murphy RL, Sanne I, Cahn P. Dose-ranging, randomized, clinical trial of atazanavir with lamivudine and stavudine in antiretroviral-naive subjects: 48-week results. AIDS 2003; 17 (18): 2603-14.

7. Sanne I, Piliero P, Squires K, et al. Results of a phase 2 clinical trial at 48 weeks (AI424-007): a dose-ranging, safety, and efficacy comparative trial of atazanavir at three doses in combination with didanosine and stavudine in antiretroviral-naive subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32 (1): 18-29.

8. Squires K, Lazzarin A, Gatell JM, et al. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz, each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine, as initial therapy for patients infected with HIV-1. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36 (5): 1011-9.

9. Malan DR, Krantz E, David N, et al. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 47 (2): 161-7.

10. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet 2008; 372 (9639): 646-55.

11. Smith KY, Weinberg WG, Dejesus E, et al. Fosamprenavir or atazanavir once daily boosted with ritonavir 100mg, plus tenofovir/emtricitabine, for the initial treatment of HIV infection: 48-week results of ALERT. AIDS Res Ther. 2008; 5: 5.

12. Wood R, Phanuphak P, Cahn P, et al. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36 (2): 684-92.

13. Kumar PN, Salvato P, Lamarca A, et al. A randomized, controlled trial of initial anti-retroviral therapy with abacavir/lamivudine/zidovudine twice-daily compared to atazanavir once-daily with lamivudine/zidovudine twice-daily in HIV-infected patients over 48 weeks (ESS100327, the ACTION Study). AIDS Res Ther 2009; 6: 3.

14. Malan N, Krantz E, David N, et al. Efficacy and safety of atazanavir-based therapy in antiretroviral naive HIV-1-1 in­fected subjects, both with and without ritonavir: 96-week results from AI424089 [abstract no. WEPEB024]. 4th International AIDS Society Conference on HIV-1 Pathogenesis, Treatment and Prevention; 2007 Jul 22-25; Sydney (NSW).

15. Uy J, Yang R, Thiry A, et al. Efficacy and safety by baseline HIV-1-RNA and CD4 count in treatment-naive patients treated with atazanavir/r and lopinavir/r in the CASTLE study [abstract no. P8]. J Int AIDS Soc 2008; 11 Suppl. 1: P8.

16. Molina J, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. CASTLE: atazanavir-ritonavir vs lopinavir-ritonavir in antiretroviral-naive HIV-1-1 infected patients: 96 week safety and efficacy. 48th Interscience Conference on Antimicrobial agents and Chemotherapy/Infectious Diseases Society of America 46th Annual Meeting; 2008 Oct 25-28; Washington, DC. abstract no. H-1250d.

17. Cohen C, Nieto-Cisneros L, Zala C, et al. Comparison of atazanavir with lopinavir/ritonavir in patients with prior protease inhibitor failure: a randomized multinational trial. Curr Med Res Opin 2005; 21 (10): 1683-92.

18. Bristol-Myers Squibb Company. Reyataz^® (atazanavir sulfate) capsules: US prescribing information. http://packageinserts.bms.com/pi/pi_reyataz.pdf

19. Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, et al. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. AIDS 2005; 19 (7): 685-94.

20. Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, et al. 96-week comparison of once-daily atazanavir/ritonavir and twice-daily lopinavir/ritonavir in patients with multiple virologic failures. AIDS 2006 Mar 21; 20 (5): 711-8.

21. Naeger LK, Struble KA. Effect of baseline protease genotype and phenotype on HIV response to atazanavir/ritonavir in treatment-experienced patients. AIDS 2006; 20: 847-53.

22. Gatell J, Salmon-Ceron D, Lazzarin A, et al. Efficacy andsafety of atazanavir-based highly active antiretroviral therapy in patients with virologic suppression switched from a stable, boosted or unboosted protease inhibitor treatment regimen: the SWAN study (AI424-097) 48-week results. Clin Infect Dis 2007; 44 (11): 1484-92.

23. Soriano V, Garcia-Gasco P, Vispo E, et al. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-1-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. J Antimicrob Chemother 2008; 61 (1): 200-5.

24. Mallolas J, Podzamczer D, Milinkovic A, et al. Efficacy and safety of switching from boosted lopinavir to boosted atazanavir in patients with virological suppression receiving a LPV/r-containing HAART: the ATAZIP study. J Aquir Immune Defic Syndr 2009; 51 (1): 29-36.

25. Reisler RB, Han C, Burman WJ, et al. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003; 34 (4): 379-86.

26. Monforte A, Lepri AC, Rezza G, et al. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen in a cohort of antiretroviral naïve patients. I.CO.N.A. Study Group. Italian Cohort of Antiretroviral-Naïve Patients. AIDS. 2000; 14 (5): 499-507.

27. European Medicines Agency. REYATAZ: summary of product characteristics. http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/reyataz/586503en6.pdf

28. Pineda JA, Santos J, Rivero A, et al. Liver toxicity of antiretroviral combinations including atazanavir/ritonavir in patients co-infected with HIV-1 and hepatitis viruses: impact of pre-existing liver fibrosis. J Antimicrob Che­mother 2008; 61 (4): 925-32.

29. Witek J, McCAllister S, Odeshoo L, et al. Safety of atazaniavir (ATV) and atazanavir/ ritonavir (ATV/r) in subjects co-infected with HIV-1 and hepatitis B and/or C: 1100 subject-years of treatment exposure [abstract no. WEPE0054]. 16th International AIDS Conference; 2006 Aug 13-18; Toronto (ON), 48.

30. Absalon J, Thal G, Thiry A, et al. Atazanavir is safe and efficacious in HBV and HCV coinfected patients: results of A1424138 (CASTLE) [abstract no. P136]. J Int AIDS Soc 2008; 11 Suppl. 1:P136.

31. Busti AJ, Tsikouris JP, Peeters MJ, et al. A prospective evaluation of the effect of atazanavir on the QTc interval and QTc dispersion in HIV-1-positive patients. HIV-1 Med. 2006; 7 (5): 317-22.

32. Bergersen BM. Cardiovascular risk in patients with HIV-1 infection: impact of antiretroviral therapy. Drugs 2006; 66 (15): 1971-87.

33. Jemsek JG, Arathoon E, Arlotti M, et al. Body fat and other metabolic effects of atazanavir and efavirenz, each adminis­tered in combination with zidovudine plus lamivudine, in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. Clin Infect Dis. 2006; 42 (2): 273-80.

34. Sension M, Neto JL, Grinsztejn B, et al. Improvement in lipid profiles in antiretroviral-experienced HIV-positive patients with hyperlipidemia after a switch to unboosted atazanavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009; 51 (2): 153-62.

35. Keiser P, McGrath S, Reynolds L, et al. Changes in lipid profiles in treatment-experienced patients switched to atazanavir-based antiretroviral therapy: results from the atazanavir expanded access program [abstract no. WEPE0163]. 16th International AIDS Conference; 2006 Aug 13-18; Toronto (ON).

36. Colafigli M, Giambenedetto SD, Bracciale L, Tamburrini E. et al. Cardiovascular risk score change in HIV-1-infected patients switched to an atazanavir-based combination antiretroviral regimen. HIV Med 2008; 9: 172-79.

37. McComsey G, Rightmire A, Wirtz V, et al. Changes in body composition with ritonavir-boosted and unboosted atazanavir treatment in combination with lamivudine and stavudine: a 96-week randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2009; 48 (9): 1323-6.

38. Moyle G, Girard JM, Andrade J, et al. Continuation of BID boosted PI vs switch to once-daily ATV/RTV for the management of lipodystrophy: 48 week primary analysis of the 96 week multicenter, open-label, randomized, pro­spective ReAL study [abstract no. MOPDB103]. 17th International AIDS Conference; 2008 Aug 3-8; Mexico City.

39. Jones CY. Insulin resistance in HIV-infected men and women in the nutrition for healthy living cohort. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40 (2): 202-11.

40. Brown TT. Antiretroviral therapy and the prevalence an incidence of diabetes mellitus in the multicenter AIDS cohort study. Arch Intern Med 2005; 165 (10): 1179-84.

41. Wang SMR, Elosua C. Association of HIV-protease inhibitors with insulin resistance is related to potency of inhibition of GLUT4 and GLUT1 activity in adipocytes and myocytes. Antivir Ther 2003; 8: L36.

42. Noor MA, Flint OP, Maa JF, Parker RA. Effects of atazanavir/ritonavir and lopinavir/ ritonavir on glucose uptake and insulin sensitivity: demonstrable differences in vitro and clinically. AIDS. 2006; 20 (14): 1813-21.

43. Noor MA, Parker RA, O’Mara E, et al. The effects of HIV-1 protease inhibitors atazanavir and lopinavir/ritonavir on insulin sensitivity in HIV-1-seronegative healthy adults. AIDS 2004; 18: 2137-44.

44. Jackson A, Patel N, Lo G, et al. Effects of atazanavir or saquinavir once daily with ritonavir 100mg and tenofovir/emtricitabine as initial therapy for HIV-1-1 infection on peripheral glucose disposal: a randomized open-label study [abstract no. 818]. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2007 Feb 25-28; Los Angeles (CA).

45. Guffanti M, Caumo A, Galli L, et al. Switching to unboosted atazanavir improves glucose tolerance in highly pretreated HIV-1-1 infected subjects. Eur J Endocrinol 2007; 156 (4): 503-9.

46. Hammer SM, Eron Jr J, Reiss P, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV-1 infection: 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA 2008; 300 (5): 555-70.

47. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents //Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) December 1, 2009 (http://AIDSinfo.nih.gov).

48. Clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe , EACS Guidelines, Version 5, November, 2009 (. org).

49. Samaras K. Metabolic consequences and therapeutic options in highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-1 infection. J Antimicrob Chemother 2008; 61: 238-45.

50. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349 (21): 1993-2003.

Приложения

Таблица 1. Эффективность терапии атазанавиром и препаратами сравнения у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ

Таблица 2. Эффективность терапии атазанавиром и препаратами сравнения у больных ВИЧ-инфекцией и неэффективностью предшествующих режимов АРВТ, включавших ИП

Таблица 3. Эффективность терапии атазанавиром у пациентов, ранее получавших эффективные режимы АРВТ, включающие другие ИП

Таблица 4. Влияние атазанавира и препаратов сравнения на липидные параметры сыворотки крови у больных ВИЧ-инфекцией

Публикации

• Статьи за 2011 год
• Статьи за 2010 год
• Статьи за 2009 год
• Статьи за 2008 год
• Статьи за 2007 год
• Статьи за 2005-2006 гг.

Новости

• 15 июля 2015
  Новое клиническое исследование для пациентов с отсутствием вирусологической эффективности терапии ВИЧ-инфекции
• 23 июня 2015
  Приглашаем принять участие в эпидемиологическом исследовании для женщин
• 04 апреля 2015
  НАЦИОНАЛЬНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИСПАНСЕРНОМУ НАБЛЮДЕНИЮ И ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ (проект, версия 2015г.)"
• 12 марта 2015
  Справка "ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 31 декабря 2014 г."
• 03 марта 2015
  Протокол Организационного комитета Пятой Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии
• 02 марта 2015
  Совещание Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, г. Суздаль
  10-13 марта 2015г.
• 08 февраля 2015
  Регистрация на сайте(важно!)

Освещение. Всегда в наличии бактерицидные лампы с любым цоколем по доступной цене. . переднего зуба хороший имплант . Моносов Андрей биография сын совладельца москапстроя Андрей Моносов.