Гепатотоксичность у больных ВИЧ-инфекцией, принимавших «ВААРТ» В. Г. Канестри1, А. В. Кравченко, Н. Ю. Ганкина, А. В. Мирошниченко, Ю. Р. Ситдыкова
ФГУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора России
Красноярский областной центр профилактики и борьбы со СПИДом
Цель исследования Оценка частоты и выраженности гепатотоксичности у больных, получавших различные схемы ВААРТ, для дальнейшего усовершенствования подходов к антиретровирусной терапии. Материалы и методы Проведен анализ частоты развития гепатотоксичности у 191 взрослого пациента с ВИЧ-инфекцией в первые 6 месяцев применения различных схем ВААРТ. Развитие гепатотоксичности оценивали по международной шкале нежелательных явлений на основании клинической симптоматики, а также динамики уровней АлАТ и АсАТ, измеренных до начала лечения, через 1, 3 и 6 месяцев терапии. Результаты Наиболее часто развитие гепатотоксичности наблюдали через 3-6 месяцев от начала лечения независимо от схем терапии. Частота развития выраженной гепатотоксичности (3 степени) возрастала пропорционально времени приема антиретровирусных препаратов. Если до начала терапии этот показатель составлял 0,8%, то через 1 месяц он уже был равен 3,8%, через 3 месяца — 4,2% (p<0.05), а через 6 месяцев — 4,8% (p<0.05 со значением до лечения). При использовании различных схем ВААРТ через 6 месяцев повышение уровня аминотрансфераз 3 степени отмечали только в группах больных, принимавших саквинавир/ритонавир (10%) и невирапин (14%). В группе пациентов, имевших исходно нормальные значения АлАТ, только у 5,7% больных этот показатель был повышен (½ степени) через 6 месяцев терапии. У больных с изначально повышенным значением АлАТ (½ степени) в 50% через 6 месяцев развилась гепатотоксичность, причем в 20% — гепатотоксичность 3 степени. При применении невирапина в течение 6 месяцев наиболее часто повышение уровня аминотрансфераз обнаруживали в группах женщин с количеством CD4-клеток более 250 в 1 мкл (18,1%) и мужчин с количеством CD4-клеток более 400 в 1 мкл (66,7%). Заключение Пациентам, страдающим хроническими вирусными гепатитами или имеющими повышение уровней аминотрансфераз, в схему ВААРТ, помимо 2 нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, целесообразно включать ингибиторы протеазы ВИЧ — лопинавир/ритонавир или нелфинавир. Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, ВААРТ, гепатотоксичность.
Лекарственно-индуцированная гепатотоксичность часто является причиной поражения печени. Она зависит от токсического потенциала лекарственного препарата, генетических факторов и факторов риска, связанных с образом жизни пациента (употребления алкоголя, наркотиков, особенности питания и др.). Основными клиническими проявлениями гепатотоксического эффекта лекарственных веществ являются острый и хронический гепатиты, холестаз, а также смешанные нарушения (1). Повышение уровня ферментов печени — одно из распространенных нарушений у ВИЧ-инфицированных пациентов, но установить причину в большинстве случаев бывает крайне трудно, т. к. задействовано множество патологических механизмов. Гепатотоксичность может быть связана, с одной стороны, с прямым цитотоксическим эффектом ВААРТ, а, с другой стороны, с идиосинкразическим или иммуноаллергическим механизмами. Повышение ферментов печени сопровождает хронические гепатиты В и С. Наконец, воздействие алкоголя, использование лекарственных препаратов для лечения вторичных заболеваний, развитие стеатогепатита, вызванного метаболическими синдромами (гиперлипидемией, диабетом, ожирением), могут способствовать нарушениям функции печени (2). Способность некоторых противоретровирусных препаратов вызывать гепатотоксичность была впервые описана в 1994 году (3). Связь между гепатотоксичностью и антиретровирусными препаратами изучалась в рандомизированных контролируемых исследованиях (4, 5, 6, 7). Сложность в интерпретации результатов этих исследований заключается в том, что пациенты различных групп неоднородны по своим параметрам (возрасту, полу, алкогольному профилю, исходному количеству CD4-клеток, вирусной нагрузке, начальному уровню аминотрансфераз). Кроме того, само понятие «гепатотоксичность» неодинаково. В одних исследованиях под гепатотоксичностью понимают повышение уровня ферментов печени, в то время как в других учитываются только клинические проявления (такие, как клинически выраженный гепатит) (8). Сравнительный анализ, проведенный FDA США, показал, что частота встречаемости ВААРТ-индуцированной гепатотоксичности и обусловленной ею смертности, примерно одинакова для всех трех классов антиретровирусных препаратов (9). Однако некоторые исследователи говорят о меньшей гепатотоксичности ингибиторов протеазы ВИЧ (10). Хотя механизм гепатотоксичности АРП пока точно не известен, существует целый ряд факторов, способствующих ее возникновению. Например, возраст более 60 лет, женский пол, сочетанная инфекция с гепатитами В или С, исходно повышенный уровень АлАТ, а также употребление алкоголя и/или других гепатотоксичных субстанций чаще вызывает развитие гепатотоксичности (10). Кроме того, применение ВААРТ у пациента впервые и лечение невирапином или ритонавиром в дозе 1200 мг/сутки также способствует повышению уровня аминотрансфераз (11).
Целью исследования была оценка частоты и выраженности гепатотоксичности у больных, получавших различные схемы ВААРТ, для дальнейшего усовершенствования подходов к антиретровирусной терапии. Материалы и методы Был проведен анализ частоты развития гепатотоксичности в первые 6 месяцев лечения антиретровирусными препаратами у 191 взрослого пациента с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавшего ВААРТ. В составе схемы ВААРТ 111 больных получали ингибиторы протеазы ВИЧ (61 человек — нелфинавир, NFV, 25 человек — лопинавир/ритонавир, LPV/r, 25 человек — саквинавир/ритонавир, SQV/r), а 85 пациентов — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (60 человек — невирапин, NVP, 25 человек — ифавиренц, EFV). В качестве базовой терапии у всех пациентов в состав схемы ВААРТ включали 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ. Соотношение мужчин и женщин на всех схемах лечения было примерно одинаковым: 62%/38% для схемы с использованием NFV, 68%/32% — для схемы с LPV/r, 88%/12% — для схемы с SQV/r, 60%/40% — для схемы с NVP и 64%/36% — для схемы с EFV. Из анамнестических данных известно, что 43-76% пациентов в исследуемых группах когда-либо принимали внутривенно наркотические препараты. До начала лечения всех больных тестировали на наличие вирусных гепатитов В и С, а также определяли количество CD4-лимфоцитов. Гепатит В или С был диагностирован у 71% больных, принимавших NFV, у 60% больных при использовании LPV/r, у 68% пациентов на схеме с SQV/r, у 55% пациентов на схеме с NVP и у 72% человек на схеме с EFV. Количество CD4-лимфоцитов колебалось от 237 до 390 клеток/мкл (по медиане) в разных группах. В течение первых 6 месяцев лечения у 75% пациентов АРВ-терапия была эффективна (как по иммунологическим, так и по вирусологическим параметрам). Но даже в случае отсутствия видимого эффекта со стороны лабораторных параметров мы не наблюдали ни одного случая клинической прогрессии ВИЧ-инфекции или развития вторичных заболеваний. Развитие гепатотоксичности оценивали на основании клинической симптоматики, а также динамики уровней АлАТ и АсАТ, измеренных до начала лечения, через 1, 3 и 6 месяцев терапии. Степень изменения уровней аминотрансфераз оценивали по международной шкале нежелательных явлений. 1-я степень — повышение уровня активности фермента от 1,25 до 2,5 значения верхней границы нормы (ВГН), 2-я — от 2,6 до 5 ВГН, 3-я — от 5 до 10 ВГН, а 4-я — более 10 ВГН. Под выраженной гепатотоксичностью подразумевали появление клинических симптомов гепатита и/или повышение уровней аминотрансфераз 3 и более степени токсичности. Статистическую обработку результатов осуществляли при помощи компьютерной программы Biostat, применяли критерий Стьюдента с достоверностью 95% (p<0.05). Результаты и обсуждение До начала ВААРТ повышение АлАТ было зафиксировано в группе больных на схеме с NFV в 31% случаев, с LPV/r — в 28%, с SQV/r — в 32%, с NVP — в 34%, с EFV — в 52% случаев. При этом в процессе исследования мы ни разу не отмечали клинических симптомов гепатита или повышения аминотрансфераз 4 степени. При сравнении общей частоты развития гепатотоксичности независимо от схем терапии оказалось, что наиболее часто повышение ферментов печени наблюдали через 3 месяца от начала лечения. Так, до начала ВААРТ повышение аминотрансфераз мы наблюдали в 35,4% случаев (как для АлАТ, так и для АсАТ), через 1 месяц терапии у 32,6% пациентов были повышены значения АлАТ и у 24,1% — АсАТ, через 3 месяца у 42,8% и 38,4% больных определяли повышение этих ферментов, а через 6 месяцев — у 36,8% и 37,7% пациентов, соответственно. При этом нами было обнаружено, что частота развития гепатотоксичности 3 степени возрастала пропорционально времени приема антиретровирусных препаратов. Если до начала терапии этот показатель составлял 0,8%, то через 1 месяц он уже был равен 3,8%, через 3 месяца — 4,2% (p<0.05), а через 6 месяцев — 4,8% (p<0.05 со значением до лечения). Тенденцию к учащению повышения АсАТ более чем в 5 раз ВГН при увеличении длительности приема препаратов мы также наблюдали, но в меньшей степени. Было проведено сравнение частоты развития гепатотоксичности при использовании разных схем ВААРТ. При назначении ингибиторов протеазы ВИЧ через 1 месяц лечения гепатотоксичность ½ степени регистрировали у 19% пациентов на схеме с NFV, у 25% — на схеме с LPV/r и у 36% — на схеме с SQV/r. Повышение АлАТ 3 степени наблюдали при использовании NFV (4%) и SQV/r (8%). Через 3 месяца терапии частота выявления повышенных значений АлАТ (½ степени) увеличилась и составила 27% при применении NFV, 45,8% — LPV/r и 52% — SQV/r. Гепатотоксичность 3 степени зафиксировали при использовании NFV (2%) и LPV/r (4,2%). Через 6 месяцев ВААРТ частота развития гепатотоксичности практически сравнялась с аналогичным показателем до лечения в группах с использованием NFV и LPV/r (33% и 25%, соответственно, p>0.05). При этом ни у одного пациента не развивалась гепатотоксичность 3 степени. В группе больных, которые принимали SQV/r повышение АлАТ ½ степени обнаружили у 30% пациентов, а 3 степень имели 10% пациентов (p<0.05 по сравнению с предыдущими группами). Надо отметить, что подавляющее большинство больных (92%), у которых регистрировали гепатотоксичность к 6 месяцам лечения, имело вирусные гепатиты и/или повышенные значения ферментов печени до начала ВААРТ. Полученные нами данные согласуются с результатами ряда международных исследований (5, 6, 7). Таким образом, наиболее безопасными препаратами среди исследуемых ингибиторов протеазы ВИЧ, на наш взгляд, являются лопинавир/ритонавир и нелфинавир. Через 1 месяц использования ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ повышение АлАТ ½ степени зафиксировали у 31% и 33% пациентов, принимавших NVP и EFV, соответственно. Однако гепатотоксичность 3 степени развилась только у больных, использовавших NVP (7% случаев). Через 3 месяца лечения частота развития гепатотоксичности ½ степени изменялась незначительно и составила 18% и 50%. В тоже время отметили увеличение частоты регистрации 3 степени гепатотоксичности — 6% и 9% (в группах пациентов, использовавших NVP и EFV, соответственно). Через 6 месяцев терапии EFV частота развития гепатотоксичности была приблизительно такой же, как и до лечения (58%), причем повышения АлАТ 3 степени зарегистрировано не было. При использовании NVP к 6 месяцам у 14% больных обнаружили развитие гепатотоксичности 3 степени (p<0.05 со значениями до лечения). Все пациенты, у которых была обнаружена гепатотоксичность имели один или несколько факторов риска ее развития в анамнезе (вирусные гепатиты или изначально повышенные значения ферментов печени). Таким образом, среди применяемых нами схем ВААРТ риск развития выраженной гепатотоксичности (3 степени) был выше при использовании NVP. Было проведено исследование влияния повышенных уровней АлАТ до начала лечения на развитие гепатотоксичности при использовании антиретровирусных препаратов. Обнаружено, что из 62 пациентов, имевших изначально нормальные значения АлАТ, только у 5% больных этот показатель был повышен через 1 месяц лечения, у 7% — через 3 месяца и у 5,7% — через 6 месяцев терапии. Группа пациентов с изначально повышенным значением АлАТ (½ степени) составила 18 человек. Через 1 месяц ВААРТ гепатотоксичность развилась у 80% больных, через 3 месяца — у 38,5%, а через 6 месяцев — у 50% пациентов. При этом гепатотоксичность 3 степени обнаруживали в 20%, 23% и 20% случаев через 1, 3 и 6 месяцев, соответственно (p<0.05 с пациентами, не имевшими повышенных уровней АлАТ до лечения). Необходимо отметить, что 43,8% обследуемых больных принимали невирапин, 36,2% — ифавиренц и 20% — нелфинавир. Таким образом, повышение АлАТ перед началом ВААРТ, безусловно, является одним из наиболее неблагоприятных факторов развития гепатотоксичности в процессе лечения. Также была проведена оценка влияния терапии невирапином на развитие гепатотоксичности в зависимости от пола пациентов и количества СD4-лимфоцитов до лечения. Группа женщин с количеством CD4-клеток более 250 в 1 мкл составила 11 человек (1 группа), а менее 250 клеток в 1 мкл — 5 человек (2 группа). До начала лечения по одной женщине из каждой группы (9% и 20%, соответственно) имели повышенные значения АлАТ. В 1 группе через 1 месяц лечения гепатотоксичность ½ степени развилась у 3 женщин (27,2%), через 3 и 6 месяцев она сохранялась у 2 человек (18,1%). Хотелось бы отметить тот факт, что у пациенток с повышенными значениями АлАТ не было гепатитов В и С. Среди пациентов 2 группы повышения АлАТ зарегистрировано не было ни у одного человека. Таким образом, женщин с количеством CD4-лимфоцитов более 250 клеток/мкл следует рассматривать как группу риска развития гепатотоксичности при приеме невирапина. Группа мужчин с количеством CD4-лимфоцитов более 400 клеток/мкл составила 9 человек (3 группа), а менее 400 клеток/мкл — 10 человек (4 группа). Перед началом ВААРТ 55,6% мужчин 3 группы имели повышение уровней аминотрансфераз, в то время как в 4 группе таких пациентов не было. Через 1 и 3 месяца лечения у 33,3% больных 3 группы были зарегистрированы повышенные значения АлАТ (до ½ степени), а через 6 месяцев у 6 мужчин (66,7%) развилась гепатотоксичность, причем у 3 больных (33,3%) это была гепатотоксичность 3 степени. Возможно, что в данном случае мы имели дело с одновременным влиянием нескольких факторов на развитие гепатотоксичности (начальные повышенные значения АлАТ, наличие одновременно протекающего вирусного гепатита, количество CD4-лимфоцитов более 400 клеток/мкл у мужчин и использование невирапина). В 4 группе лишь у одного человека (10%) через 1 месяц приема ВААРТ имело место повышение АлАТ 2 степени. Заключение Полученные данные показали, что развитие гепатотоксичности, в основном, происходит к 3—6 месяцам использования ВААРТ. Частота тяжелой гепатотоксичности (3 степени) возрастает по мере удлинения сроков лечения. Все исследуемые препараты вызывали развитие гепатотоксичности в большей или меньшей степени. Однако самыми безопасными в нашем исследовании были схемы с использованием нелфинавира и лопинавира/ритонавира. Неблагоприятными факторами развития гепатотоксичности были изначально повышенные значения АлАТ, одновременное протекание вирусных гепатитов, женский пол и количество CD4-лимфоцитов более 250 клеток/мкл, а также мужской пол и количество CD4-лимфоцитов более 400 клеток/мкл при использовании невирапина. Таким образом, пациентам, страдающим хроническими вирусными гепатитами или имеющими повышение уровней аминотрансфераз, в схему ВААРТ, помимо 2 нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, целесообразно включать ингибиторы протеазы ВИЧ — лопинавир/ритонавир или нелфинавир. Литература - Karlowitz N. Drug-induced liver injury // Clin. Inf. Dis., 2004. - V.38. - Suppl. 2.- P. 44-48.
- Pol S., Lebray P., Vallet-Pichard A. HIV infection and hepatic enzyme abnormalities: intricacies of the pathogenic mechanisms // Clin. Inf. Dis., 2004. - V.38. - Suppl. 2.- P. 65-72.
- Bissuel F., Bruneel F., Haberstezer F. Et al. Fulminant hepatitis with severe lactate acidosis in HIV-infected patients on didanosine therapy // J. Intern. Med., 1994. - V.235. - P. 367-371.
- Sulkowski M. S., Thomas D. L., Mehta S. H. et al. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections // Hepatology, 2002. - V.35. - P.182—189.
- Bonfanti P., Landonio S., Ricci E. et al. Risk factors for hepatotoxicity in patients treated with highly active antiretroviral therapy // J. Acquir.Immune.Defic. Syndr., 2001. - V.167.- P. 316—318.
- Gisolf H. E., Dreezen C., Danner S. A. et al. Risk factoes for hepatotoxicity in HIV-infected patients receiving ritonavir and saquinavir with or without stavudine // Clin.Infect.Dis., 2000. - V.31. - P. 1234-1239.
- Sabin C. A. Pitfalls of assessing hepatotoxicity in trials and observational cohorts // Clin. Inf. Dis., 2004. - V.38. - Suppl. 2. - P. 55-64.
- Becker S. Liver toxicity in epidemiological cohorts // Clin. Inf. Dis., 2004. - V.38. - Suppl. 2. - P. 49-55.
- Dieterich D. T., Robinson P. A., Love J. et al. Drug-induced liver injury associated with the use of nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors // Clin. Inf. Dis., 2004. - V.38.- Suppl. 2. - P. 80-89.
- Sulkowski M. S. Drug-induced liver injury associated with antiretroviral therapy that includes HIV-1 protease inhibitors // Clin. Inf. Dis., 2004. - V.38. - Suppl. 2. - P. 90-97.
- Wit F. W., Weverling G. J., Weel J. Et al. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy // J. Infect. Dis., 2002. - V.186. - P. 23-31.
Авторы Канестри Вероника Геннадиевна — научный сотрудник ФГУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора России, кандидат медицинских наук | Публикации Новости |
