Клинико-морфологические особенности цитомегаловирусного поражения надпочечников у больных ВИЧ-инфекцией «Проблемы эндокринологии», 2003, Т. 49, №3. С. 32-37. О. А. Тишкевич, В. И. Шахгильдян, Ю. Г. Пархоменко
Российский научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом (руководитель Академик РАМН, профессор В. В. Покровский), Москва
Инфекционная клиническая больница №2, г. Москва (главный врач Мясников В. А.)
Отличительной чертой цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) у ВИЧ-инфицированных больных является генерализованный характер патологического процесса, каждая из локализаций которого имеет свои особенности морфогенеза и клиники [1]. На сегодняшний день многие вопросы морфологии ЦМВИ, взаимосвязь морфологических изменений в органах и клинических проявлений заболевания остаются малоизученными. Несмотря на тяжесть и высокую частоту поражения надпочечников ЦМВ-природы у больных ВИЧ-инфекцией, характеристика данной патологии в отечественной литературе не представлена. Во многих зарубежных работах указывается на отсутствие четкой связи между патоморфологическими изменениями в надпочечниках и клиническими признаками надпочечниковой недостаточности [2, 3, 4, 5]. При этом авторы, указывая процент деструкции ткани органа, совершенно не говорят о динамике и характере патологического процесса, лежащего в основе выявленного поражения. Цель настоящей работы состояла в определении морфологических особенностей цитомегаловирусного поражения надпочечников у больных ВИЧ-инфекцией и сопоставлении полученных данных с клинической картиной заболевания. Материалы и методы С 1996 по 2001 гг. нами проведено патологоанатомическое исследование 95 умерших взрослых больных ВИЧ-инфекцией, из которых 85 страдали различными вторичными заболеваниями и, соответственно, имели стадию ВИЧ-инфекции IIIВ (СПИД), а у 10 — ВИЧ-инфекция была на стадии первичных проявлений (IIБ, IIВ), и они погибли от причин, не связанных с основным заболеванием. Больные наблюдались в МГЦ СПИД на базе ИКБ №2 г. Москвы (руководитель центра Мазус А. И.). Цитомегаловирусная патология надпочечников была выявлена у 42 пациентов. Среди них мужчин — 40 (95.2%) и женщин — 2 (4,8%). Больные находились в возрасте от 10 до 75 лет (средний возраст — 36.3 ± 2.3 лет). Был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт и историй болезни больных данной группы. Морфологическим подтверждением цитомегаловирусного поражения органов считали обнаружение в тканях цитомегалической трасформации клеток (световая микроскопия; окраска гематоксилином и эозином, по Романовскому — Гимзе). Природу морфологических изменений подтверждали выявлением ДНК ЦМВ в исследуемых тканях методом ПЦР. При жизни больного основанием для постановки диагноза манифестной ЦМВИ служило наличие высокого титра ДНК ЦМВ в клетках крови (1:1000 (4+) и выше в 105 лейкоцитах). Качественное и количественное определение ДНК ЦМВ в крови и тканях пораженных органов осуществляли с помощью метода полимеразной цепной реакции (руководитель группы ПЦР-диагностики СНИЛЭП СПИД с. н. с. Шипулин Г. А.). Пациентов с манифестной ЦМВИ обследовали на наличие маркеров других оппортунистических заболеваний (пневмоцистоза, туберкулеза, герпесвирусных и грибковых инфекций, токсоплазмоза). Исследование иммунного статуса, в частности, определение абсолютного и процентного содержания CD4+лимфоцитов-хелперов осуществляли с помощью моноклональных антител («Becton Diskisan», США) методом непрямой проточной цитофлюорометрии (с. н. с. Серебровская Л. В.). 17 больных ЦМВИ получили этиотропное лечение цимевеном (ганцикловиром) по схеме: терапевтический курс — 5 мг/кг х 2 р/сут в/в в течение 21 дня с переходом на поддерживающий курс — 5 мг/кг х 1 р/сут в/в или 3г/сут реr оs. Результаты У 42 пациентов поражение надпочечников было обусловлено ЦМВИ в качестве моно- или микст-инфекции. Среди других вторичных заболеваний надпочечников в 9 случаях был диагностирован милиарный туберкулез, трех — токсоплазмоз, по 1 случаю — атипичный туберкулез, саркома Капоши и криптококкоз. Среди умерших пациентов с диагнозом СПИД ЦМВ-адреналит имел место 49.4% больных. Напротив, ни у одного из пациентов, имевших ранние стадии ВИЧ-инфекции и погибших от «случайных причин» патология надпочечников обнаружена не была. Среди пациентов с манифестной ЦМВ-инфекцией патология надпочечников выявлена в 62.9% случаях. Исходя из различной локализации патологических изменений, обусловленных ЦМВИ, в надпочечниках, мы разделили полученный материал на три группы. В первую группу были включены 7 пациентов, у которых имело место поражение мозгового слоя органа. Ко второй группе мы отнесли 23 случая, где патологический процесс затрагивал мозговой слой и глубокие отделы коры. Третью группу составили 12 случаев с цитомегаловирусным поражением всех слоев коры и мозгового вещества надпочечников. При гистологическом исследовании в мозговом слое надпочечников у больных первой группы определяли очаговую и диффузную лейколимфоцитарную инфильтрацию, сопровождающуюся мелкими или обширными некрозами (рис. 1). Ткань чаще выглядела бесструктурной, иногда в виде контуров клеток в состоянии растворения и мелкозернистого распада. Среди некрозов и воспалительных инфильтратов выявляли отдельные или множественные цитомегалические клетки (ЦМК) с крупными внутриядерными включениями, разнообразных форм и размеров. Вены мозгового слоя из-за некрозов стенок были нечеткими и не всегда определялись; просветы и стенки сохранных сосудов содержали множественные ЦМК (рис. 2). В отдельных случаях мозговое вещество было деформировано тяжистой соединительной тканью, среди которой были островки сохранных клеток паренхимы и единичные «ареактивные» ЦМК. Только в одном наблюдении типичные ЦМК располагались в мозговом слое рассеяно, без какой либо воспалительной клеточной инфильтрации. Изменения у второй группы больных имели схожий характер, проявляясь лейколимфоцитарной инфильтрацией мозгового слоя с полосчатым или сплошным распространением на сетчатую или даже пучковую зоны коры (рис. 3). Большая часть вещества мозгового слоя и глубоких отделов коркового было подвергнуто деструктивным изменениям в виде цитолиза и мелкозернистого распада клеток. Среди клеточного детрита и воспалительных инфильтратов закономерно выявляли полиморфные ЦМК. В отдельных случаях инфильтрация с некрозами, отеком и ЦМК-метаморфозом носила очаговый характер в виде разбросанных очажков в мозговом слое и сетчатой зоне коры. В большинстве сохранных клеток отчетливо определяли различной степени выраженности дистрофические изменения, мелкие очаги цитолиза и крупные участки с дискомплексацией клеток в разных отделах коры и мозгового вещества. Нами было отмечено резкое расширение просветов вен мозгового слоя с деструктивными изменениями стенок, пристеночными тромбами и ЦМК в эндотелии и просветах сосудов. Нередко, значительная часть мозгового слоя и сетчатой зоны коры выглядела бесструктурной, пропитанной фибрином и лейколимфоцитарными инфильтратами. При окраске по Ван-Гизону выявляли соединительную ткань в виде прослоек, дающую выросты в нижние отделы коркового вещества. Среди разрастаний соединительной ткани встречались ЦМК и островки сохранившихся клеток с резко выраженными дистрофическими изменениями. Третья группа была представлена случаями поражения надпочечников с обширной лейколимфоцитарной инфильтрацией мозгового слоя, распространяющейся в виде полос на сетчатую, пучковую и клубочковую зоны коры, с захватом местами и капсулы. В зонах инфильтрации присутствовали некротизированная ткань в состоянии зернистого распада и отека, а также полиморфные ЦМК (рис. 4). Во всех случаях площадь поражения мозгового вещества преобладала. Из зон коркового вещества наиболее выраженные изменения отмечали в сетчатой и пучковой зонах. В них характер воспалительной инфильтрации с преобладанием полиморфноядерных лейкоцитов отличался от воспалительной реакции в мозговым веществе, представленной очаговыми лимфоплазмоцитарными инфильтратами и ЦМК. Были зафиксированы случаи массивной лейкоцитарной инфильтрации всех отделов мозгового и коркового вещества надпочечников с некрозами большей части коры, при сохранении лишь мелких островков дистрофически измененных клеток в пучковой зоне (рис. 5). Здесь же имело место обилие ЦМК как среди некрозов паренхимы, так и в некротизированных стенках крупных вен, капсуле и сосудах клетчатки. Два случая характеризовались фиброзом мозгового слоя, распространяющимся в виде выростов на всю кору. Среди фиброзной ткани определяли ЦМК, рассеянную или густую лимфоплазмоцитарную инфильтрацию, скопления фибробластов и гистиоцитов. Очажки лейкоцитарной инфильтрации с некрозами и ЦМК встречали лишь в сохранившихся группах клеток коры. Капсула надпочечников была утолщена, склерозированна и непосредственно переходила в фиброзно-измененную клетчатку, где обнаруживали воспалительные инфильтраты и цитомегалоклетки в просветах и стенках сосудов. Ретроспективный анализ клинических проявлений заболевания у ВИЧ-инфицированных больных, с патологией надпочечников, показал следующее. Все пациенты имели заключительную стадию ВИЧ-инфекции — IIIВ (СПИД), глубокую иммуносупрессию со снижением в 92.9% случаев абсолютного количества СД4-лимфоцитов — менее 50 кл/мм3 (в среднем, 24.0 ± 0.2 кл/мм3) (норма — 600-1900 кл/мм3) и относительного содержания — менее 5% (норма — 35-65%). У 88.1% пациентов ЦМВ-инфекция носила генерализованный характер с поражением нескольких органов и систем. Помимо патологии надпочечников имели место некротический ретинит в 11 случаях, эрозивно-язвенные колит или энтероколит (11), эзофагит (9), гастрит (3), панкреатит (5), гепатит (3), интерстициальная пневмония (6), миокардит (6), некротический энцефаловентрикулит (8), полирадикулопатия (5), а также менингит, миелит, нефрит. У пяти больных, причиной смерти которых были иные оппортунистические заболевания, ЦМВ-инфекция проявилась только поражением надпочечников, и диагноз данной патологии был поставлен посмертно. Отметим, что эти пациенты при жизни имели более низкий титр ДНК ЦМВ в крови (1:10 (2+) — 1:100 (3+)). У пациентов всех трех групп вне зависимости от преимущественной локализации патологического процесса в надпочечниках еще до развития клинически выраженных органных поражений (ретинита, колита, пневмонии и др.) имел место длительный (в среднем, 3.2 + 0.2 месяца) продромальный период, характерными проявлениями которого были «немотивированное» повышение температуры тела, значительное снижение массы тела, существенное уменьшение аппетита, выраженная слабость, постоянная усталость. Лихорадочная реакция была ремитирующего типа с повышением температуры тела не ниже 38.00°С (у трети больных температура тела достигала 39.00°С). Потеря массы тела составляла не менее 10%-15% от первоначального веса пациентов. В ряде случаев вес снижался на 15-20 кг. На момент разгара заболевания цитомегаловирусной этиологии, независимо от преимущественной клинической формы инфекции у пациентов отмечали следующие симптомы. Имела место ремитирующего или неправильного типа лихорадка с повышением температуры тела в 90.5% случаев до 39.00-40.00°С. Снижение веса достигало в 92.9% случаев двадцати и более процентов массы тела, развивалась кахексия. Все больные обращали внимание на крайне выраженную общую слабость и мышечную слабость в нижних конечностях. В ряде случаев больные с трудом могли себя обслуживать. Снижение аппетита достигало степени анорексии. Четверть пациентов предъявляла жалобы на тошноту, у части из них была рвота, более половины больных имело расстройство стула. Пациенты отмечали нарушение сна, снижение настроения, ухудшение памяти, появление раздражительности, вялости, адинамии. У части больных зафиксирована ортостатическая гипотензия при нормальных цифрах артериального давления в покое. В последние дни жизни больных давление снижалось и в 71.5% случаев находилось в пределах 90-80/50-40 мм рт. ст., а в последние часы жизни оно падало до 60-50/40-30 мм рт. ст., с увеличением ЧСС до 110-130 уд. в 1 мин. Гиперпигментация кожи, носившая генерализованный характер, была выявлена лишь в двух случаях. При проведении этиотропной терапии, в частности, больным с ЦМВ-ретинитом по окончанию лечебного курса была зафиксирована положительная динамика не только со стороны сетчатки глаза по данным офтальмоскопии, но и нормализация температуры тела, повышение веса, значительное уменьшение слабости, появление аппетита, восстановление работоспособности пациента. Обсуждение Поражение надпочечников следует отнести к числу частых патологией у больных СПИДом. Во всех наблюдениях патологический процесс имел двусторонний характер, причем в 7 случаях (16.7%) было отмечено обширное поражение надпочечников с почти полным разрушением паренхимы. Несмотря на тяжесть и высокую частоту поражения надпочечников цитомегаловирусной природы у больных ВИЧ-инфекцией, в исследуемой группе клинический диагноз надпочечниковой недостаточности не был поставлен ни в одном случае. В тоже время ретроспективная оценка картины заболевания у наблюдавшихся нами пациентов позволяла выделить симпатокомплекс, указывающий на возможную патологию надпочечников: прогрессирующая общая и мышечная слабость, значительное похудание, анорексия, гипотония в сочетании с нарушением работы кишечника и рядом психических отклонений. Основная причина, по которой столь классический комплекс клинических проявлений хронической надпочечниковой недостаточности не связывался с возможным поражением железы, состояла в наличии у больных интоксикационного синдрома, тяжелой клинически явной патологии других внутренних органов и в не проведении соответствующих диагностических тестов. Согласно представленному материалу посмертных исследований, первичные изменения в надпочечниках всегда развиваются в мозговом слое и глубоких отделах коры, распространяясь от центра к периферии органа. Это доказывают наблюдения почти полного разрушения мозгового вещества надпочечника, при относительной сохранности коры. Обращало на себя внимание постоянное специфическое поражение сосудов надпочечников, причем нередко патология затрагивала сосуды всех калибров, включая сосуды капсулы и окружающей надпочечник клетчатки. По нашему мнению, патологический процесс, связанный с ЦМВИ, начинался в мозговом слое и сетчатом слое коры органа распространенными некрозами стенок вен с тромбозом и цитомегаловирусной трансформацией эндотелия. В результате имело место очаговое или почти полное разрушение ткани, причем вены из-за массивных некрозов и воспалительной инфильтрации не контурировались, за исключением крупных и центральной, где изменения чаще всего проявлялись очаговыми некрозами стенок с наличием ЦМК в стенках или эндотелии. Наиболее характерным на ранних стадиях ЦМВИ является острое эксудативно-деструктивное воспаление, развивающееся под действием полиморфно-ядерных лейкоцитов. По мере разрушения паренхимы надпочечников и перехода процесса к фиброзным преобразованиям, клеточный состав инфильтратов редеет и принимает характер мононуклеарного. Вероятно, клеточная реакция не полностью идентична на различных стадиях основного заболевания, что может зависеть от реактивности клеток, определяющих инициацию, а также дальнейшее развитие воспалительного процесса. Наиболее сохранной является клубочковая зона, однако, в 4 наблюдениях было отмечено значительное повреждение и этой части коры, как следствие прогрессирования специфического процесса у больных, не получивших этитропного лечения. До настоящего времени остается не ясным, в какой период заболевания ЦМВ этиологии развивается поражение надпочечников. Является ли адреналит одним из заключительных этапов болезни или данная патология имеет место еще в ранние сроки ЦМВИ, в период «предвестников» при развитии «немотивированной» выраженной слабости, повышенной утомляемости, резкого похудания. Заключение Две трети пациентов с манифестной ЦМВ-инфекцией страдали патологией надпочечников, а у одного больного развитие надпочечниковой недостаточности явилось непосредственной причиной его гибели. Поэтому при наличии у больного высокой концетрации цитомегаловируса в крови, а также соответствующих, выше перечисленных жалоб необходимо обращать внимание на повышение уровня калия, снижение уровня натрия и хлоридов в крови, а также проводить гормональное исследование для прямого подтверждения снижения функциональной активности надпочечников. Данные гистологических исследований в указанных трех группах больных демонстрируют последовательные стадии патологического процесса в надпочечниках с полным разрушением ткани органа при отсутствии адекватного лечения. Поэтому выявление клинических и лабораторных признаков снижения гормональной функции коры надпочечников у больных манифестной ЦМВ-инфекцией требует как можно более раннего проведения этиотропной и заместительной терапии, которая позволит остановить процесс на начальных стадиях своего развития. Согласно данным клинических и морфологических исследований нельзя исключить, что именно надпочечники поражаются ЦМВ одними из первых, а в дальнейшем при генерализованной ЦМВИ именно тяжелый патологический процесс в надпочечниках является непосредственной причиной гибели больных. Литература 1. Шахгильдян В. И. Клинико-лабораторная характеристика, диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у больных ВИЧ-инфекцией: Дис. канд. мед. наук. — М., 1999. 2. Donovan D. S., Dluhy R. G. AIDS and its effect on the adrenal gland // Endocrinologist. — 1993. — V. 1. — P. 227-232. 3. Dore G. J., Marriott D. J., Duflou J. A. Clinico-pathological study of cytomegalovirus in AIDS autopsies: unde-recognition of CMV-pneumonitis and CMV-adrenalitis // Aust. N Z J Med. — 1995. — V. 25, 5. — P. 503-506. 4. Pulakhandam U., Dinccsoy H. P. Cytomegalovirus adrenalitis and adrenal insufficiency in AIDS // Am. J. Clin. Pathol — 1999. — V. 93. — P. 651-656. 5. The medical management of AIDS (5th ed)/ed. by Sande M. A. and Volberding P. A., 1997. — 515 p. Резюме О. А. Тишкевич, В. И. Шахгильдян, Ю. Г. Пархоменко «Клинико-морфологические особенности цитомегаловирусного поражения надпочечников у больных ВИЧ-инфекцией». Цитомегаловирусная инфекция занимает одно из первых мест в структуре вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией. Многие вопросы морфологии ЦМВИ, взаимосвязь морфологических изменений в органах и клинических проявлений заболевания остаются малоизученными. Несмотря на тяжесть и высокую частоту ЦМВ-поражения надпочечников у больных ВИЧ-инфекцией, клинико-морфологические характеристики данной патологии в отечественной литературе рассмотрены крайне скупо. Цель настоящей работы состояла в определении морфологических особенностей цитомегаловирусного поражения надпочечников у больных ВИЧ-инфекцией и сопоставлении полученных данных с клинической картиной заболевания. С 1996 по 2001 гг. проведено патологоанатомическое исследование 95 умерших взрослых больных ВИЧ-инфекцией, из которых 85 имели стадию ВИЧ-инфекции IIIВ (СПИД). Цитомегаловирусная патология надпочечников выявлена у 42 пациентов. В статье дается морфологическая характеристика, указывается на различную локализацию, характер и распространенность патологического процесса в надпочечниках. Полученные данные сопоставляются с клинической картиной заболевания. На основании проведенных клинико-морфологических исследований подчеркивается стадийность патологического процесса в надпочечниках с полным разрушением ткани органа при отсутствии адекватного лечения. Соответственно, указывается на необходимость при выявлении клинических и лабораторных признаков снижения гормональной функции коры надпочечников у больных манифестной ЦМВ-инфекцией раннего проведения этиотропной и заместительной терапии, позволяющей остановить процесс на начальных стадиях своего развития. Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, поражение надпочечников, ВИЧ-инфекция. | Публикации Новости |
